小细胞肺癌仍是肿瘤学领域最具挑战性的疾病之一，很大程度上是因为所有可用的化疗方案都会带来显著的造血毒性。无论患者接受一线含铂方案联合依托泊苷、接受鲁比卡丁用于维持或后线治疗，还是接受多西他赛或托泊替康等药物，骨髓抑制几乎是普遍发生的结果。
"我们尚未从生物学角度很好地定义小细胞肺癌，因此靶向治疗的机会非常有限，"佛罗里达州奥兰多市美国肿瘤学网络的肿瘤内科医生Martin Dietrich博士在接受采访时指出，这凸显了为何化疗仍是治疗的基石，以及为何保护患者免受其毒性影响至关重要。
传统的骨髓抑制管理策略——减量、延迟治疗和粒细胞集落刺激因子支持，长期以来主要关注中性粒细胞系。虽然G-CSF可以解决细菌感染风险，但血小板减少和贫血基本未得到管理。对于通常年龄较大且合并明显心血管和肺部疾病的小细胞肺癌患者，所有三种血细胞减少的累积负担可能非常严重。
"贫血对心肺功能储备降低的患者的影响是指数级的，"Dietrich观察道。"我们经常遇到血红蛋白为9或10的患者，但我们很少进行有效干预。"
曲拉西利是一种CDK4/6抑制剂，为这个问题提供了一种生物学上独特的方法。其机制聚焦于造血系统中CDK6驱动的细胞周期进程，CDK6调节从最早期的造血干细胞到完全成熟血细胞的分化过程。通过在化疗前短暂抑制CDK6，曲拉西利通过视网膜母细胞瘤蛋白诱导非增殖状态，使造血干细胞对化疗引起的损伤产生抵抗。
关键的是，这种保护作用是选择性的：小细胞肺癌肿瘤的特征是RB1缺陷，因此不受CDK6抑制的影响，保留了化疗对癌症本身的完全细胞毒性作用。
"当我们抑制CDK6时，虽然同时作用于小细胞肺癌细胞和造血干细胞，但就增殖抑制而言，它实际上只影响造血干细胞，"Dietrich解释说。
临床试验数据强调了曲拉西利骨髓保护作用的广度。在安慰剂对照的一线研究（化疗联合免疫治疗——目前小细胞肺癌的标准治疗）中，严重中性粒细胞减少的发生率从安慰剂组的大约50%下降到曲拉西利组的仅2%。在血小板和红细胞系中观察到类似程度的降低。1
"没有曲拉西利时，严重中性粒细胞减少的发生率约为50%。现在，如果在干预组中使用曲拉西利，这个比例下降到2%，"Dietrich指出。贫血和严重贫血的发生率也显著降低，考虑到该人群中治疗化疗诱导性贫血的选择有限，这一获益尤为重要；促红细胞生成素在此情况下通常不适用，而血红蛋白水平往往高到无需输血，但又低到无法避免症状影响。
除了实验室指标，曲拉西利还转化为患者报告结局的有意义改善。试验已记录到功能状态得以维持，以及通过验证的贫血-疲劳指数测量的疲劳感减轻。更少的剂量延迟和减量也简化了治疗流程。
"如果我们需要使用生长因子，就不能在48到72小时内给患者进行治疗——我们基本上会损失3天，有时是5天，"Dietrich说，并指出当血细胞减少打乱预定的治疗周期时，会对输液单元的后续排程造成负担。
展望未来，免疫治疗的出现，包括已获批的PD-L1抑制剂和他拉他单抗等双特异性T细胞衔接器，为全面骨髓保护的必要性增添了另一个维度。淋巴细胞减少与接受免疫治疗患者的较差结局相关，而保护淋巴细胞池以及其他造血谱系可能支持持久的免疫治疗获益。"保护骨髓的每一个方面既是与治疗相关的因素，也是与持久性相关的因素，"Dietrich说。
从实践角度来看，曲拉西利在化疗前以30分钟静脉输注的方式给药，通常耐受性良好。必要时可与G-CSF同时使用。
Dietrich强调了其在理念上的重新定位："这不是一种积极治疗；我们在这里使用CDK4/6抑制剂的意图非常不同。我们在乳腺癌中将CDK4/6抑制剂用作治疗药物；而在这里，我们将它们用作支持治疗药物。"从这个角度来看，曲拉西利最好不被理解为附加药物，而是现代小细胞肺癌管理的基础组成部分——从治疗一开始就全面应对化疗诱导的骨髓抑制。
参考文献
1. Weiss J股票配资股票, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of trilaciclib on chemotherapy-induced myelosuppression and patient-reported outcomes in patients with extensive-stage small cell lung cancer: Pooled results from three phase II randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460. doi:10.1016/j.cllc.2021.03.010
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